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原标题:ivacaftor也恐怕压缩CF病者中最不以为奇的肺部感染

浏览次数:183 时间:2020-03-29

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2019年7月19日 - 根据美国胸科学会年报在线发表的一项新研究,患有囊性纤维化的患者随着时间的推移呼吸道感染似乎比不服用药物的患者更少。

患有囊性纤维化(CF)的人一生都在与抗生素治疗众所周知的慢性肺部感染作斗争。根据加州大学圣地亚哥分校医学院和斯卡格斯药学院的研究人员进行的一项新研究,对于所有患有这种疾病的患者来说,消除有害细菌的一种一刀切的方法可能不是最好的方法。制药科学。

囊性纤维化患者中抗生素抗性的假单胞菌感染对其他类别的抗生素显示出可预测的敏感性。来自丹麦技术大学诺和诺德基金会生物可持续性中心的科学家们进行的一项新研究表明,这可能会为优化慢性感染治疗提供新的方法。

囊性纤维化是由囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因的突变引起的。Ivacaftor(Kalydeco)用于CF患者由门控突变引起的患者。这组突变占所有CF病例的4%左右,可防止氯离子进出细胞。通过恢复门的功能,ivacaftor已被证明可以改善肺功能和生活质量。

相反,研究人员发现调整CF肺模型中的其他因素,如pH平衡和氧气,有助于根除病原菌,同时最大限度地降低抗生素耐药性和其他微生物过度生长的风险。

我们发现多药耐药病原体铜绿假单胞菌中普遍存在抗生素敏感性,这为限制抗生素耐药性的发展提供了机会,甚至可能使其恢复。这对于治疗包括终生肺部感染在内的几种慢性感染非常重要。患有囊性纤维化的患者,Novo Nordisk基金会生物可持续性中心的教授兼科学主任Morten Sommer说。

加拿大pc28,在Ivacaftor与关键囊性纤维化病原体减少肺部感染相关联:使用国家登记数据进行的队列研究,英国研究人员报告说,ivacaftor也可能减少CF患者中最常见的肺部感染,包括铜绿假单胞菌。如果这是真的,他们说,这可能意味着一些服用ivacaftor的患者可以长期服用较少的抗生素,并且仍然保持临床稳定。

该研究于9月26日在Science Advances上发表。

研究人员发现,在哥本哈根Rigshospitalet的囊性纤维化诊所,几十年来分离的临床分离株中保留了多重耐药病原体的一些抗生素脆弱性。有趣的是,由此可以确定导致敏感性的潜在突变。

患有CF的患者在开始服用ivacaftor后不久就注意到肺功能和生活质量有所改善,但他们仍然需要承担所有其他药物的相当大的治疗负担,主要作者Freddy Frost说,BMBS,一个囊性利物浦心脏和胸科医院的纤维化医师。目前,我们根本不知道是否可以安全地停止其他一些治疗。我们在本研究中看到减少感染的事实表明,可能有些人可以安全地停止针对这些感染的药物治疗。

我们认为抗生素会引起烧焦的土,只是擦掉一个健康的,有希望的坏细菌的未知部分。但实际上,当人们服用抗生素时,我们对他们的微生物群会发生什么的了解很少

健康的人和患有囊性纤维化的人,医学院药理学和药学科学教授,医学院药理学和儿科学系教授,加州大学圣地亚哥分校微生物群创新中心教师,教授Pieter Dorrestein博士说。Dorrestein在研究期间担任加州大学圣地亚哥分校的助理项目科学家Robert Quinn博士领导这项研究,现在是密歇根州立大学的助理教授。

由于支撑CF的遗传缺陷,CF患者的肺部积聚了粘稠的粘稠粘液。粘液有助于微生物繁殖。一种特别成问题的细菌铜绿假单胞菌也在肺中形成生物膜,这对免疫系统和抗生素难以渗透。对于许多CF患者来说,这些肺部感染是严重的慢性问题。目前,感染主要通过抗生素,抗真菌剂和抗炎分子的组合反复试验来控制。

认为由专家临床医生(我们不是)主要通过反复试验进行的疾病管理使得囊性纤维化患者的平均寿命从20世纪30年代的两年增加到美国和55年的约45年是令人惊讶的。在加拿大,我们对这些治疗如何影响囊性纤维化患者的微生物群落知之甚少,Dorrestein说。

在生物医学研究中,科学家通常通过分析一种特定类型的细菌(如铜绿假单胞菌)以及它与人体细胞的相互作用来研究细菌感染。但Quinn的背景是环境微生物学。他将CF肺作为一个整体,生活在一个独特的环境中,在这个环境中,一种特定的细菌不能单独运作,而是与社区中的其他微生物,构成肺部的人体细胞以及其他分子相互作用,化学品和代谢物,所有这些都像一个生态系统。

因此,Quinn接近肺部,就像任何其他环境,如土壤或海水。他开发了一种他称之为WinCF的系统,部分命名为19世纪的微生物生态学家谢尔盖温诺格拉斯基。Winogradsky发明了一种用于研究土壤中微生物的梯度系统。同样,Quinn的WinCF系统提供pH和氧气梯度,模拟构成人肺细支气管的狭窄管。

Quinn和团队收集了来自18名患有囊性纤维化的患者的痰样本,并将其应用于他们实验室的WinCF系统。然后,他们改变了pH,氧气水平和抗生素等因素,以映射大约600种不同的囊性纤维化肺病。

由于这些pH值和氧气梯度,研究人员发现CF肺中的微生物将自己分为两个不同的群落:1)已知的病原体,可导致健康问题的微生物,生活在富氧区域和高pH值和2)厌氧菌,微生物在低氧和低pH值的地区茁壮成长。

这种分层很重要,因为它可能影响囊性纤维化患者的治疗,奎因说。例如,某些细菌可以在抗生素治疗中存活,因为它们可以更深地隐藏在肺部粘液中。同时,被杀死的细菌可能为其他微生物的生长开辟空间,可能会产生一系列新问题。

这就是研究人员在他们的WinCF模型中将抗铜绿假单胞菌抗生素妥布霉素添加到培养物顶部时所看到的,模拟吸入带有粘液栓塞的细支气管的气道,如囊性纤维化。抗生素引起系统微生物组成的剧烈变化。一些细菌物种在柱子的所有区域被杀死,一些在较高的富氧层中被杀死,但在较低的深度存活,而其他物种在较低的深度继续茁壮成长。奎因说,他特别惊讶地发现,曲霉菌真菌的爆发在先前被被杀死的细菌占据的区域中涌现。曲霉菌病是由这种真菌引起的感染,在用抗生素治疗的囊性纤维化患者中并不少见。

抗生素不仅改变了囊性纤维化肺模型中的微生物平衡,抗生素本身的化学结构也被微生物改变。这种改变可以帮助细菌抵抗其影响。

抗生素改变了动态社区的整体结构和关系,并不总是以对患者有益的方式,奎因说。我们还不知道倾斜平衡的规则,有利于有益的微生物平衡。

相比之下,当研究人员简单地将WinCF系统中囊性纤维化粘液的pH降低一个单位时,样品的细菌组成从70%的铜绿假单胞菌转移到基本上没有那些特别麻烦的细菌。

可能在某些情况下,抗生素可能不如我们的实验室实验所表明的那种简单的pH变化那样有效,这在临床上值得探索,Dorrestein说。

需要明确的是,WinCF模型不是人类囊性纤维化肺的完美复制品。它不含有人体细胞或免疫系统的组成部分,也可以帮助塑造人体肺部的真实微生物组成。

因此,虽然该系统不应该用于影响患者护理,但Dorrestein说最终目标是为患有囊性纤维化的患者提供精确护理诊所。在这种情况下,医生和技术人员可以快速分析每位患者的痰液中的独特分子和微生物模式,并在为患者开处方之前,测试实验室中不同的治疗方案组合

  • pH值变化,氧气水平,抗生素。

针对与特定突变相关的表型状态的脆弱性可能会产生巨大影响,因为它可以为每位患者制定更加个性化的治疗策略。诺和诺德基金会生物可持续性中心的高级研究员Lejla Imamovic说。

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